Essentiële, voorheen nog onbekende stap in DNA-schadeherstel ontrafeld

In elke cel van ons lichaam treden naar schatting tienduizenden DNA-beschadigingen per dag op. Deze schade ontstaat bijvoorbeeld door zonlicht, maar ook door roken, alcohol, voeding en simpelweg doordat we ademen. In verreweg de meeste gevallen kan ons lichaam het DNA zelf repareren. Dit herstelmechanisme voorkomt diverse ziekten, waaronder kanker en neurodegeneratie (afbraak van hersen- en zenuwcellen).

Cellen in het menselijk lichaam gebruiken meerdere DNA-reparatiesystemen, elk met eigen onderdelen en werkwijzen. Over sommige reparatiesystemen weten we echter nog maar weinig. De LUMC-onderzoekers ontdekten een essentiële stap in zo'n minder goed begrepen reparatiesysteem.

Een mRNA-kopieermachine

Om te begrijpen wat de wetenschappers ontdekt hebben, is het belangrijk om te weten hoe cellen DNA gebruiken. Stel je voor dat je DNA een hele dikke boekenkast is vol met recepten voor alles voor wat in het lichaam moet gebeuren. Maar het lichaam kan die recepten niet zomaar uit een boek halen. Daar is een speciale 'kopieermachine' voor nodig. Die kopieermachine heet RNA-polymerase.

De kopieermachine kan uit de boekenkast recepten selecteren en kopiëren die nodig zijn voor het goed functioneren van een cel. Zo zal een combinatie van recepten bepalen dat de ene cel een spiercel wordt, terwijl een andere een zenuwcel moet zijn. Op deze manier kunnen alle cellen in ons lichaam verschillende functies vervullen, terwijl het DNA in elke cel hetzelfde is.

Als een trein op de rails

RNA-polymerase beweegt naar het specifieke stukje DNA waar het recept (een gen) zich bevindt. Per cel worden er op ieder moment duizenden recepten tegelijkertijd afgelezen. Het enzym is in vergelijking met het DNA een nogal uit de kluiten gewassen klont. Om zijn werk te kunnen doen, moet het DNA – dat bestaat uit twee strengen die om elkaar gewikkeld zijn in een dubbele helix – iets uit elkaar worden getrokken. Vervolgens zet de 'kopieermachine' zich vast op één van de strengen, als een trein op de rails, en leest 'rijdend' het juiste recept af. Dit proces heet transcriptie. De kopie die RNA-polymerase maakt, noemen we mRNA (messenger-RNA) en dit dient als blauwdruk voor de productie van eiwitten.

Problemen op het spoor

Het hierboven beschreven proces gaat de hele dag, je hele leven door. Het kopiëren verloopt meestal vlekkeloos, maar soms loopt de 'trein' vast doordat er schade aan het DNA is (het spoor is kapot). Van den Heuvel: "RNA-polymerase kan er niet omheen of eroverheen. Eerst roept het eiwitten op om hem een duwtje te geven. Als dat niet lukt, schakelen de eiwitten een gespecialiseerd team van reparatie-eiwitten in om het beschadigde stukje DNA eruit te knippen en te vervangen (het spoor wordt gerepareerd). Maar voordat ze aan de slag kunnen, moet die grote RNA-polymerase eerst weg, en die zit muurvast."

Van der Meer vult aan: "De RNA-polymerase is als het ware in een gat gereden, en voordat de reparatie kan beginnen, moet er een hijskraan komen om het enzym van het spoor te takelen. Wij hebben nu het eiwit ontdekt dat aan de ene kant het vastgelopen RNA-polymerase vastpakt en aan de andere kant de hijskraan op de juiste plek zet, zodat de vastgelopen 'kopieermachine' weggehaald kan worden en het kapotte spoor vervolgens vervangen. Deze ontbrekende factor is het STK19-eiwit. Dat dit eiwit een belangrijke rol speelde in het reparatieproces, was tot nu toe niet bekend."

Plaatje nog niet compleet

Met STK19 hebben de onderzoekers een nieuw stukje ontdekt in de puzzel van het complexe systeem dat DNA-schade herkent en repareert. Maar daarmee is het plaatje nog niet compleet. Van der Meer: "Het is nog steeds niet gelukt om het hele schadeherstelproces na te bootsen in het lab, zelfs niet met STK19 erbij. Dat betekent waarschijnlijk dat we nog belangrijke factoren missen."

Van den Heuvel: "We weten bijvoorbeeld dat een specifiek eiwit het vastgelopen RNA-polymerase herkent. Maar hoe werkt dit precies? Dat snappen we nog niet. Maar het lijkt erop dat we nu een nieuwe factor hebben gevonden die dáár weer bij helpt. Maar er moet nog wel veel onderzoek naar gedaan worden. En zo zijn er meer eiwitten die potentieel interessant zijn om te onderzoeken. Kortom: we hebben voorlopig nog wel wat jaren aan onderzoek te gaan."

Internationaal toponderzoek

Luijsterburg, groepsleider van het onderzoek, zegt tot slot: "Onze bevindingen zijn een mijlpaal in het internationale onderzoek naar DNA-reparatie, waaraan we nu een essentiële, tot nu toe onbekende stap toevoegen. Ook laat het zien dat er in het LUMC, naast uitstekende patiëntenzorg, ook internationaal toponderzoek wordt gedaan. Daar mogen we met recht trots op zijn."

Deze studie was een internationale samenwerking met onderzoekers van de Universiteit van Kopenhagen en het Max Planck Instituut in Göttingen. Klik hier om de wetenschappelijke publicatie te lezen in Cell.

Voor zijn werk aan DNA-reparatie ontving Luijsterburg in 2021 zowel een prestigieuze Vici-beurs als een ERC Consolidator-beurs, waarmee dit onderzoek gefinancierd is.

Diana van den Heuvel, Paula van der Meer en Martijn Luijsterburg.